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第三代试管婴儿解决遗传问题 X连锁血栓/XL甲型血友病(OMIM:306700)F8基因c.2048A>G杂合突变

时间:2023-04-19 作者:北京大学深圳医院生殖中心 阅读:96

患者小鱼,与丈夫2019年10月结婚,性生活正常,2020年1月解除避孕至今未孕,平素月经周期规律,卵巢储备功能正常,男方精液检查正常。在钱卫平主任问及小鱼家族病史时,小鱼讲述,她的父亲因“甲型血友病”经常出现关节出血,在1993年去世。她的母亲1993年足月妊娠顺产一个活的男婴,产后1周夭折,具体原因不详。根据小鱼的家族史,钱卫平主任建议小鱼和她的姑姑也检测该基因,如为携带者,可建议配合行单倍体构建,如正常则需要废弃胚胎行单倍体构建。2022年6月小鱼进行了血友病基因检查,报告提示:F8 chrX:154176038,c2048>G(p.T yr683Cys) ,疑似致病,VIII因子缺陷导致的X连锁血栓形成倾向/XL甲型血友病(OMIM:306700)。家系报告提示:小鱼和她的姑姑均携带F8基因c.2048A>G杂合突变。

为此,钱卫平主任告诉小鱼夫妻,他们生育的后代,男孩一半机会是血友病患者、一半机会正常,女孩则一半机会携带突变、一半机会正常。经过遗传咨询门诊咨询后,夫妇俩点燃了生育一个健康孩子的希望。

在钱卫平主任带领的生殖医学团队共同努力下,小鱼经过10天的促排卵治疗,获卵10枚,形成可用胚胎6枚,养成囊胚3枚,PGT-M筛查结果示:C1拷贝数正常,携带母源突变;C2拷贝数正常,未携带母源突变;C3拷贝数异常,未携带母源突变。

小鱼夫妇在得知有检测正常胚胎后,立即到北大深圳医院生殖医学中心进行冻融胚胎移植前的准备,2022年10月经检测不携带致病基因的正常胚胎被顺利移植入小鱼的子宫内,14天后成功妊娠,在随后的妊娠期,小鱼进行了羊水穿刺检查,进一步证实胎儿不携带致病基因,染色体未见异常。

30%以上的患儿没有家族史

血友病主要包括甲、乙两型:

血友病甲型(血友病A)是第八种凝血因子(因子Ⅷ)缺乏所致,占80%~85%。

血友病乙型(血友病B)是第九种凝血因子(因子Ⅸ)缺乏所致,占15%~20%。

血友病A和B都是X染色体连锁的隐性遗传病。编码因子Ⅷ和Ⅸ的基因位于X染色体上,女性由于有两条X染色体,血友病基因携带者通常不发病,但是她的儿子有1/2的机会遗传到这个突变基因。由于男性只有1条X染色体,一旦携带突变基因,便无法产生正常的凝血因子,因而患病。女性基因携带者的女儿有1/2机会仍然是是携带者。男性患者的子女中,男性正常,女性均为携带者。

绝大多数血友病患者是男性,但少数女性携带者有一定程度的凝血因子活性减低及出血症状。不过女性先天性出血性疾病最常见的是血管性血友病因子(VW因子)缺陷导致的血管性血友病(vWD),这也是常染色体遗传病,男女都可以发病,部分患者可以伴有因子Ⅷ活性降低。

有患儿家长疑惑,父母双方家族中并没有这种病人,为什么孩子会得遗传病?实际上,30%以上的血友病患儿没有家族史。

至于原因,可能如下:

1.家族中除了先证者,尚未出现其他患者;

2.患者的外祖父(健康人)在精子生发过程中发生基因突变,遗传给患者母亲,患者母亲在生育男孩时传递了致病基因而导致后代发病。

3.其他罕见发生的新发突变。

血友病会传染吗?

对于这个问题,可以肯定地回答:血友病是遗传病,不会传染。

反复多次出血是最大威胁

血友病主要的临床表现是不同程度的出血倾向。和很多人想象的不同,患者出血速度不一定比常人快,只是表现为出血不止。因而,患者外伤后的即刻症状可能并不明显,甚至被忽视。但是,缓慢的渗血可以持续数天,在皮下、肌间、关节腔或深部组织形成大血肿,引发肿胀、疼痛、活动受限,出血量大时甚至可以导致贫血。

血友病最常见的出血是关节出血。反复多次关节出血会导致关节病变,是影响血友病患者生存质量最重要的原因。

颅内出血是血友病最危险的出血,可危及生命。一旦发生头部外伤,患者需要尽快接受有效的凝血因子治疗,避免脑出血的发生,以防留下后遗症,而不要等到CT或其他检查证实发生了颅内出血后再进行治疗。

作为一种遗传性疾病,人们还无法完全预防血友病的发生。但是,对于已经有过血友病患者的家系,可以通过产前遗传咨询和基因检测减少血友病患儿的出生。通常所说的血友病的预防治疗,则是指凝血因子的预防性定期输注,以避免出血及其导致的残疾。

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